对于生理健康的早期非小细胞肺癌患者，完整的手术切除仍是治疗的金标准。传统上，切除是通过开胸来完成的，但在过去的20年里，电视胸腔镜手术(VATS)已经成为一种微创的先进切除方法，包括肺叶切除。尽管采用率仍然很低，但脑叶切除术在世界范围内的应用越来越广泛。外科界普遍认为肺叶经胸腔镜切除术优于胸腔镜手术，但这一假设的证据质量较低。许多非随机化研究的结果表明，胸腔镜手术比开胸手术创伤小，术后疼痛少，围手术期出血少，住院时间短，恢复正常活动早。然而，所有这些研究都存在潜在的选择偏差，它们在疾病分期、不同的外科医生和随访时间方面往往存在很大差异。只有3个小的随机对照试验发表了英文。在美国的一项研究中，开胸组的并发症明显多于胸腔镜组(主要是长时间的漏气)，但疼痛和住院时间在手术技术上并无差异。日本一项研究的结果表明，开胸手术和胸腔镜手术的5年总生存率没有差异，但该研究没有调查疼痛.此外，苏格兰的研究人员报告，胸腔镜手术后细胞因子浓度明显低于开胸手术后，这可以解释为手术应激反应减少，但疼痛再次未被研究。此外，来自中国的两项研究(似乎都描述了相同的患者)的结果表明，接受VATS的患者术后疼痛明显少于接受开胸手术的患者，生活质量也更好。然而，这些研究没有在英国科学文献中被引用。最后，在日本的另一项研究中，10名患者被随机分配到不同的VATS，但该研究没有将VATS与开胸手术进行比较。鉴于科学文献的空白，我们进行了一项试验，比较肺叶切除早期非小细胞肺癌患者行胸腔镜和胸腔镜手术后的疼痛和生活质量。
方法
研究设计和参与者
我们在丹麦一所公立大学心胸外科进行了患者和观察者盲法随机对照试验(医院，欧登塞，丹麦)。本试验经丹麦南部伦理委员会批准(S-)。我们招募了计划为一期非小细胞肺癌行肺叶切除术并有治疗目的的患者。根据国家指南对所有患者进行诊断和分期，其中包括PET-CT和经内镜支气管超声引导下fi-针吸(EBUS-FNA)进行纵隔分期。只有表现状态为0-1的患者才有资格，除酗酒或行动自由能力外，共病不是排除的原因。最终的治疗决定总是由一个多学科肿瘤委员会做出。手术前的实验室检查是主要胸外科手术的标准护理，所有病人都在医院接受了手术。排除标准包括年龄小于18岁，恶性肿瘤病史，每天使用任何类型的止痛药，既往胸部手术，除肺叶切除术外的计划肺切除术，怀孕，母乳喂养，非甾体抗炎药的禁忌症，既往化疗，放疗，或两者兼而有之，或计划在随后12个月内进行任何大手术。所有登记的患者在随机分组前都给予知情的书面同意。
随机和盲法
外科医生和研究护士纳入了符合条件的患者。由主要研究者或研究护士以1:1的比例将符合条件的患者随机分配到肺叶切除术或胸廓前外侧切除术。使用基于web的计算机生成随机化系统(randomizer.dk)实现分配隐藏。四名外科医生中，哪一位会做手术是由首席研究员(他没有做任何手术)在试验的最后阶段进行随机化后决定的，以平衡每个外科医生的VATS数量和开放程序。主要研究者或研究护士在术前一天通知外科医生病人的分配情况，并在手术当天通知手术室的外科团队。在这两种手术之后，手术室里所有的病人都使用了相同的手术敷料，以掩盖手术的类型，并防止病人返回病房时被发现。医生可以每天去看病人，但不允许做任何临床决定，包括何时摘除胸管，何时让病人出院。这些临床决定是由其他不知道手术方法的专业外科医生在日常查房时做出的。切除胸管是按照我们的一般标准,要求全面停止任何漏气和流体输出不超过毫升/24小时。
疼痛评估,我们使用NRS量表，我们指示所有病人记录他们每天六次NRS评分在住院期间休息,但是我们只分析数据的前2天住院,因为很多病人已经出院。所有病人被要求完成三个验证手术前的生活质量调查问卷和术后2、4、8、12、26岁和52周EuroQol5维度(EQ5D)问卷,13个欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)30项的生活质量问卷(QLQ-C30),14个工作效率和障碍(WPAI)经济分析问卷。此外，EQ5D将自我报告的总体生活质量作为线性分量表，其中0分是最糟糕的可想象健康状态，分是最好的可想象健康状态。我们使用国际评估报告的结果EQ5D问题,与典型的丹麦人口比较，在与丹麦人口的平均评分是78.3·EORTCQLQ-C-item问卷,从这六个功能域的生活质量(身体功能、情绪功能、认知功能、社会功能、和作用函数),和九个征兆域(疲劳、疼痛、恶心、呕吐、呼吸困难、失眠、食欲、便秘、腹泻和经济困难)可以提取，以及一个整体得分。
随访所有患者出院2周后均到外科门诊就诊。随后，他们每3个月去当地的肺科医生那里进行临床评估和胸部CT扫描。术后2周、4周、8周、12周、26周和52周，患者分别收到EQ5D和EORTCQLQ-C30生活质量问卷、WPAI问卷和NRS评分工具的随访信。
主要终点是术后疼痛的NRS评分和生活质量，在整个随访期间采用EQ5D和EORTCQLQ-C30问卷进行了纵向logistic回归评估。使用WPAI问卷测量的成本-效用也是一个主要终点，但这些数据将在另一份手稿中提供。次要终点为围手术期失血量、手术时间、胸管持续时间、术后并发症、住院时间。
统计分析
在本地审计的基础上，我们预期胸腔镜手术后的疼痛比开胸手术后的疼痛要少，并旨在检测两种手术在所有时间点上经历中度至重度疼痛的患者比例至少有20%的差异。β=0·95%的显著性水平,我们计算每组例患者,在年9月1日,在病人开始招募之前,我们基于β=0·8重新计算每组名患者的样本大小。所有的原发性、继发性和安全性数据均按照改良的意向治疗原则进行分析，不包括病理检查未发现非小肺癌的患者Mann-Whitney测试比较中位数,卡方检验比较比例。我们没有试图估计丢失的数据。所有患者，包括缺失值的患者，均纳入现有数据分析。因此，如果某一特定调查表中缺少某些数据，可用的数据就用来计算不需要特定答案的生活质量量表。为了考虑数据的纵向性质，我们使用了Stata集群选项的普通回归。我们疼痛分数分为没有或轻微的疼痛(NRS0-2)和临床相关的中性疼痛(NRS≥3),剧烈的疼痛评分超过7,这些数据与逻辑回归分析集群选项显示,观察可能会随着时间的推移,在个别病人相关。我们还对手术时间、围手术期失血量、开胸宽度和长度、胸管持续时间、住院时间以及术后死亡率进行了事后比较。我们认为p值小于0·05具有统计学意义。我们使用Stata10.0版本进行所有统计分析。该试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT。
结果
在年10月1日至年8月20日期间，我们筛选了例已证实或疑似I期非小细胞肺癌患者，计划行肺叶切除术(图一)。在这些患者中，69名不愿意参与试验，86名符合条件，但由于未知的原因没有被要求参与试验。
1例患者从胸腔镜转向开胸，但在胸腔镜组进行了分析。5例患者术后被排除在所有分析之外:4例患者根据最终的组织病理学诊断为良性(包括1例真菌感染)，1例患者患有肺t细胞淋巴瘤。基线特征如表1所示。我们发布了份关于疼痛和生活质量的问卷(我们没有进一步向随访期间死亡的患者发送问卷)，回收了份(67%)(VATS组份，开胸组份)。然而，只有份问卷(占全部问卷的60%，89%)的数据是完整的(VATS组为份，开胸组为份)。65例(32%)患者完成了全部7份问卷(VATS组38份，开胸组27份)，例患者中例(72%)在52周完成了问卷(VATS组76份，开胸组68份)。37例(18%)患者除基线调查问卷外，其余问卷均可使用(胸腔镜组16例，开胸组21例)。在事后分析中，我们发现年龄(p=0·13)、性别(p=0·63)、体重指数(p=0·17)、吸烟情况(p=0·11)、肿瘤组织学(p=0·14)和T期(p=0·15)在填写和不填写问卷的患者之间没有显著差异。
在52周的随访中，开胸组中至重度疼痛(NRS3)多于胸腔镜组(p0·;图2)另外，VATS术后24小时内出现临床相关疼痛(NRS3)的患者比例明显低于前外侧开胸手术后(VATS38%，95%CI0··48vs开胸手术63%，95%CI0··72,p=0·)。将疼痛评分分为严重疼痛(NRS7)和非严重疼痛(NRS7)，随访52周，各组患者的比例无明显差异(p=0·17)。在整个随访期间，VATS组自我报告的EQ5D评分明显优于开胸组(p=0·）
然而，EQ5D问卷的大部分个体维度在大多数时间点组间无显著差异(附录p1)。在整个随访期间，EORTCQLQ-C30的生活质量在组间无显著差异(p=0·13;图4).在整个随访期间，VATS组的情绪功能明显优于开胸组(p=0·;附录页3、4)。两组术后手术并发症(3级4级不良事件)差异无统计学意义(胸腔镜组24例，开胸组25例;p=0·78)。并发症包括持续4天以上的漏气(胸腔镜组14例，开胸组9例;p=0·12)，再次手术治疗出血(2例vs无患者;p=0·14)，中叶扭曲(1例vs3例;p=0·32)，持续7天以上(5例vs6例;p=0·85)、心律失常(1例vs1例;p=0·97)，以及神经事件(1例患者vs2例患者;p=0·58)。12个月随访期间死亡9例(胸腔镜组3例，开胸组6例;其中2例发生在手术后30天内(VATS组1例死于腹腔内缺血，开胸组1例死于导致脑嵌顿的脑卒中)。其余死亡病例中，VATS组有1例于术后天死于菌血症，1例于术后天死于癌症复发。在开胸手术组中，1例患者在术后天死于呼吸功能不全，4例患者在术后天死于复发性癌症(范围357)。
我们也做了事后分析来调查手术结果。开胸手术时间(平均79分钟，IQR)明显短于胸腔镜手术(平均分钟，IQR);术中出血量(VATS)(中位50mL,IQR25)明显低于开胸(中位mL,IQR);p=0·)。前外侧开胸手术切口平均长度为16·7cm(SD2·8，中位16cm,IQR，范围)，最大肋骨扩张平均宽度为8·8cm(SD1·9，中位9cm,IQR89cm，范围)。胸腔镜手术后胸管中位持续时间为2天(IQR)，开胸手术后为3天(IQR)(p=0·)。VATS术后硬膜外镇痛时间(中位2天，IQR13)明显短于开胸术后(中位3天，IQR14;p=0·)。
讨论
接受肺叶切除术的患者,最常见的外科手术操作I期肺癌,相比之下,前外侧的开胸,腔镜导致严重术后疼痛小而显著减少,和更好的自我报告期间的生活质量。我们使用疼痛的峰值来区分轻度、中度或重度疼痛，这是普遍接受的，我们将疼痛评分分为轻微或无疼痛和中度至重度疼痛。我们认为这些分组具有临床相关性，因为它们影响临床决策。因此，高疼痛评分(NRS3)的患者不能被判定为准备出院。相反，他们增加了口服镇痛药的剂量，如果这还不够，就重新开始硬膜外镇痛，这表明静脉注射仍然是一个痛苦的手术过程。尽管纯属推测，开胸手术切口的肋骨扩张量也可能影响开胸手术组的疼痛评分，尽管这一特征从未在任何非随机对照研究中记录过。在我们的开胸手术中肋骨扩张是适度的(中位9厘米)，3名患者的最大扩张仅为5厘米。同样，一般认为前外侧开胸术的痛苦程度比常用的后外侧开胸术要小，但这一假设从未得到验证。如果这个假设是正确的，那么如果我们将VATS与后外侧开胸术相比较，VATS的明显益处可能会更大。虽然数量的端口用于大桶也等于off等叶切除术后的疼痛,现有证据显示VATS和多端口在大多数术后预后之间没有差异。在过去的十年中，肺癌手术后的生活质量受到了越来越多的