本文作者：医院第一医学中心王钰张樱
新型冠状病毒与年的非典型性肺炎（SARS）病毒同属冠状病毒属，测序结果表明，二者79.5％的基因序列相同。且新冠病毒感染引起的症状与SARS有很多共同点，如造成严重的肺部损伤、胸腔积液，重症可并发严重呼吸窘迫综合征（ARDS），又进一步造成肺损伤，形成恶性循环，即使患者痊愈，也会留下严重的后遗症，如肺纤维化。既往数据显示，SARS患者中分别有36%和30%在感染后3、6个月发展为肺纤维化。由此推断，肺纤维化将可能成为新冠肺炎愈后的后遗症之一。对于治愈出院的新冠肺炎患者要加强随访常检，监控肺功能，在早期阶段采取预防肺纤维化的治疗手段势在必行。
肺纤维化形成源于炎症反应和过度修复
目前肺纤维化的治疗无特效药，患者往往无法获得及时的诊断和治疗，导致持续不断的肺损伤。损伤部位迁延不愈，修复-愈合过程持续进行，不断在损伤处形成疤痕组织，患者最终因不可逆的渐进性呼吸困难而死亡。在临床中，特发性肺纤维化（IPF）约占间质性肺病的20%，中位生存期仅2~5年，因此，了解从肺损伤发生直至形成纤维化的过程中，机体发生的病理生理改变尤为重要。
目前认为，特发性肺纤维化是一种慢性炎症反应过程，所有阶段都伴随先天性和适应性免疫反应，并与其不良预后有关。初始或重复性损伤发生在肺泡上皮细胞（AEC），其排列在大部分肺泡表面。当Ⅰ型AEC损坏或缺失时，Ⅱ型AEC开始增殖以覆盖暴露的基底膜。在病理情况下，AEC和免疫细胞（尤其是肺泡巨噬细胞）会释放大量的炎症因子，如白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）、趋化因子等，募集成纤维细胞积聚于损伤区域并分化成分泌胶原蛋白和其他蛋白质的肌成纤维细胞。众多促纤维化因子，如结缔组织生长因子（CTGF)、转化生长因子1(TGF-β1)、白细胞介素10（IL-10）和纤维母细胞生长因子(FGF)，使胶原大量分泌并沉积于肺间质，肺内“瘢痕”不断形成，最终发生特发性肺纤维化。肺纤维化的形成，早期的炎症反应与后期的过度修复缺一不可。
肺泡巨噬细胞是决定特发性肺纤维化病程的重要因素
王朝夫教授团队报道发现，新冠肺炎病理改变最大的受累脏器是肺，表现为弥漫性肺损伤，包括广泛的渗出及出血，肺泡上皮的破坏和反应性增生，以巨噬细胞为主的炎症反应及肺泡间隔纤维组织增生，致使换气功能障碍。其中，小气道内常有黏液性分泌物潴留，甚至有黏液栓形成，是新冠肺炎与SARS及MERS相比的特别之处。
由于肺泡与外界相通，肺泡巨噬细胞直接受外界的各种物理、化学和生物等因素刺激，参与构筑了肺部应对外界侵害的第一道防线。现已明确，巨噬细胞通过两种极化类型参与免疫稳态调节，即M1型极化（经典活化）和M2型极化（替代活化）。
微环境中的IFNγ、LPS等促炎性因素诱导巨噬细胞的M1型极化，合成、分泌大量如IL-12、TNFα和IL-6等促炎性细胞因子，在免疫微环境中发挥杀伤外来的病原体、异物和清除内源性异常的组织、细胞的功能。如果M1型反应得不到有效控制，组织将持续损伤。M2型极化的巨噬细胞通常由微环境中的IL-4和IL-10等诱导形成，通过释放IL-10和TGF-β1等抑炎性细胞因子，防止过度炎症反应损伤，促进组织损伤的修复，进一步促进成纤维细胞增殖并使其分泌胶原蛋白，促进肺部纤维化进展。
在肺泡损伤阶段，巨噬细胞呈M1型极化，而在修复过程中又呈M2型极化，极大的影响了肺内正常修复过程，导致反应向不可控方向发展。巨噬细胞的极化状态失衡会破坏微环境免疫稳态，成为新冠肺炎患者体内炎症风暴和过度修复的始动因素。肺泡巨噬细胞是决定特发性肺纤维化病程进展和疾病转归的重要因素之一。
阻断炎症风暴的关键细胞因子，降低器官损伤
图1ARDS中肺泡内细胞因子大量释放形成炎症风暴，导致纤维化样改变
在新冠肺炎患者中，表达ACE2的肺泡巨噬细胞成为新冠病毒感染的靶细胞。在重症和晚期ARDS进程中，经典激活性的巨噬细胞和替代激活性巨噬细胞之间的转化可能是引起肺部炎症损伤和纤维化的重要原因（图1）。这一特点部分类似于嗜血细胞综合征（HLH）或巨噬细胞活化综合征（MAS）中“细胞因子风暴综合征”的病理生理改变。
有文章表明，在新冠肺炎患者中观察到促炎因子IL-17、IL-6和抑炎因子IL-10、TGF-β1水平升高，表明新冠肺炎患者体内同时存在高水平的促炎因子和抑炎因子，实际已处于严重免疫失衡状态，引发细胞因子风暴。即使平衡不被打破，长期处于这种高水平细胞因子状态下，会出现以正常组织持续损伤和组织持续修复为特点的病理性修复，最终导致组织肺纤维化。
通过借鉴MAS的治疗策略，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中已新增重组人源化抗人IL-6受体单抗，阻断新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子，有效降低炎症反应对患者肺组织和多器官的损伤。
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