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病例分享
年起病
患者，男，62岁
主诉发现白细胞升高4年。
辅助检查
血常规-白细胞14.5×/L，淋巴细胞9.8×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L；
骨髓检查-成熟淋巴细胞比例明显增高，IgVH，IgDH，IgH和IgL基因重排；
骨髓病理-B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤；
免疫组化-CD20+，PAX5+，CD5+，CD23+，CD3-，CD10，CD21-，CyclinD1-，ki-67（约5-10％）；
流式细胞-CD5+CD19+细胞/淋巴细胞58.5％，ZAP70+CD5+CD19+细胞/CD5+CD19+细胞0.8％，CD38+CD5+CD19+细胞/CD5+CD19+细胞1.5%。
基础疾病
-高血压、房颤20年余，口服美托洛尔缓释片47.5mg口服QD控制心室率，平素房颤心率90次/分，血压维持/50mmHg左右；
-慢性乙型病*性肝炎3年余，口服恩替卡韦片抗病*治疗，HBVDNA3.0E+1IU/mL；
-甲状腺功能减退症，优甲乐50ug口服QD治疗；
-糖尿病1年余，拜唐苹+格华止控制血糖，血糖控制欠佳。
诊疗：确诊慢性淋巴细胞白血病，暂无治疗指证，予以密切门诊随访。
-10第一次疾病进展
发热合并肺部感染，常规抗感染治疗效果不佳，再次住院治疗。
评估病情
血常规-白细胞7.72×/L，中性粒细胞:2.93×/L，淋巴细胞4.14×/L,血红蛋白54g/L，血小板73×/L；
B超-双侧颈部、腋窝、左侧腹股沟、腹膜后淋巴结肿大，最大2.6*1.3cm（腹膜后）；
骨髓常规-有核细胞减少，粒系增生减低，红系增生减低，成熟淋巴细胞比例71%，巨核细胞偶见；
骨髓免疫分型-异常B淋巴细胞约占非红系59.16%,CD19+CD5dimCD22dimCD23+CD+，Lambda轻链限制性表达，FMC7-CD10-CD-sIgM-；
染色体-正常核型；
FISH-TP53-,IgH/CCND1-,D13S(50%),ATM阴性，IgHV无突变。
诊断
-慢性淋巴细胞白血病（Binet-C，Rai-IV，IPI5分高中危）
-肺部感染
-高血压
-快室率房颤
-2型糖尿病
-甲状腺功能减退症
-慢性乙型病*性肝炎
治疗方案
-基础支持抗感染：监测血糖，降糖、控制心率、利尿治疗，舒普深/泰能+万古霉素+米卡芬净抗感染治疗；
-DXM15mg/天降肿瘤负荷后，予以R-COP方案4疗程化疗，后因疫情暂停治疗。
疗效评估
体温正常，体能状态恢复；
血常规恢复正常，浅表淋巴结稍增大。
-05第二次疾病进展
评估病情
反复畏寒发热，最高体温40℃，三线抗生素联合效果不佳。
血常规-白细胞计数0.7×/L，血红蛋白60g/L，血小板计数29×/L；
生化-白蛋白23.4g/L，谷丙转氨酶U/L，谷草转氨酶93U/L，直接胆红素30.2μmol/L，总胆红素48.7μmol/L，C-反应蛋白mg/L，
pro-BNP.53pg/mL，免疫球蛋白G2.74g/L，免疫球蛋白A0.26g/L，免疫球蛋白M0.17g/L；
新冠核酸+抗体阴性
Coomb试验阴性，溶血9项阴性，PNH阴性；
EB-DNA、CMV-DNA阴性，乙肝DNA阴性；
ADMST13阴性；
多次血培养阴性。
肺部CT-两侧少量胸腔积液伴邻近肺组织膨胀不全，心包少量积液，双侧腋下、纵隔及心膈角淋巴结肿大；
全腹CT-脾肿大，后腹膜、肠系膜及左侧腹股沟多发肿大淋巴结；
心超-1.双房增大，心律失常；2.主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣少量反流；3.轻度肺动脉高压；
心电图-心房颤动伴快室率；肢体导联低电压；轻度ST段改变；T波改变。
骨髓常规-粒系分化成熟异常，巨核细胞产板功能差，成熟淋巴细胞13.5%
骨髓免疫分型-淋巴细胞中CD45+CD19+的细胞约占有核细胞的0.3%，表达HLA-DR、CD19、CD22(dim)、CD，部分细胞表达CD5、CD23，不表达CD10、CD11c、CD20、CD25、CD38、CD、Bcl-2、FMC-7，且未见cKappa、cLambda或sKappa、sLambda多克隆表达，考虑为表型异常的B淋巴细胞；
染色体-正常染色体核型；
FISH-TP53阴性。
诊断
-全血细胞减少：感染？CLL进展？
-慢性淋巴细胞白血病，ECOG评分4分
-肺部感染，双侧胸腔积液
-高血压病，快室率房颤
-2型糖尿病
-慢性乙型病*性肝炎
治疗
一般支持治疗
-可达龙及地高辛控制房颤心室率；
-抗感染：亚胺培南+替考拉宁+卡泊芬净；
-支持：人血丙球提升体液免疫，白蛋白+成分输血；
体温控制不佳，予以小剂量激素后体温控制正常，考虑合并肿瘤B症状。
靶向抗肿瘤治疗
-伊布替尼（亿珂）mgqd后逐渐增量至mgqd；
-治疗一度有效，血象恢复，体温控制。
副作用难以耐受，停用伊布替尼
-胸闷胸痛症状，心电图提示房颤、T波改变，心肌酶谱无殊，心率波动在-次/分，心内科会诊后考虑心肌缺血，加用倍他乐克+西地兰治疗，控制不佳，心室率-次/分，Pro-BNPpg/ml；
-胆红素进行性上升，最高总胆umol/L，网织红细胞正常，抗人球蛋白试验阴性。
图示：白细胞及血小板在伊布替尼治疗后有一过性改善，停药后再次恶化
生命体征不稳定，转入ICU治疗
持续高热，胸闷气急加重，氧饱和下降至70%，Pro-BNPpg/ml，转入ICU治疗。
考虑到患者症状为基础CLL控制不佳，在ICU支持抗感染、维持酸碱水电平衡基础上，予以BR方案化疗。
BR方案化疗
利妥昔单抗mg/m2，d0
苯达莫司汀70mg/m2，d1-2
不良事件：期间出现左肺不张，予以纤支镜下吸痰肺不张改善后，转回血液科普通病房。
图示：肺不张，ICU支持+BR方案化疗后，生命体征平稳
图示：呼吸衰竭病因
转归
-BR方案2周后，重新出现B症状+血三系降低，提示疾病未控制；
--06泽布替尼上市，予以泽布替尼mgbid；
-心室率控制80-次/分，体温恢复正常，CRP40mg/L，白细胞、血小板回升，脱离输血；
--07随访：白细胞:6.3×/L,中性粒细胞2.8×/L，血红蛋白75g/L，血小板33×/L，ECOG评分2分；
-后续拟继续BR+泽布替尼联合治疗。
讨论
伊布替尼可作为CLL患者标准治疗方案，但需进行安全性综合分析
数据来自两项伊布替尼III期临床试验(RESONATE/RESONATE-2)
真实世界伊布替尼的不良反应
-回顾性报告，例采用伊布替尼治疗的CLL患者，中位使用6个月后，有例（42%）患者停止使用伊布替尼；
-最常见的原因是房颤、感染、肺炎、出血和关节痛等；
-中位PFS为35个月。
伊布替尼在肝代谢，主要是CYP3A4底物，需要
