免疫治疗通过使自身免疫系统正常化来抗击肿瘤细胞，从而控制肿瘤的转移和扩散，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来新的治疗选择。替雷利珠单抗是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，也是目前首个全面获得一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）III期注册临床研究成功的中国自主研发的PD-1抗体，显示出良好的应用前景。那么当临床上遇到基线条件较差的晚期肺癌患者时，可否一线应用PD-1单抗治疗？本期将分享1例替雷利珠单抗治疗晚期鳞状NSCLC患者伴胸腔积液的病例，以及1例非鳞状NSCLC合并慢阻肺的病例。
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病例一：肺鳞癌合并胸水
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医院肿瘤科
临床肿瘤专业硕士
长期从事肿瘤医学临床诊断及放、化疗工作
主要研究方向：恶性肿瘤的发生、发展机制及放射生物学
以第一作者或通讯作者发表国际或国内核心论著论文6篇
病例一基本情况
一般资料：患者男性，61岁。
主诉：咳嗽、咳痰伴痰中带血1月余，加重10余天。
现病史：患者1月余前无明显诱因出现咳嗽、痰血，不伴有胸痛、吞咽不畅等，医院输液抗炎治疗后无好转，到我院胸外科门诊行胸部CT示“右上肺门包块”，胸外科治疗意见为“暂无手术指征”，遂就诊于我科
既往史：否认其他慢性病史；否认食物、药物过敏史；预防接种史不详
个人史/家族史：吸烟40余年，每天约10支，吸烟指数；无嗜酒史；否认遗传性疾病家族史
查体：ECOGPS评分1分，NRS评分0分，全身表浅淋巴结未扪及明显肿大，心（-），左肺呼吸音减弱，余未见异常。
胸部CT：1.左肺门占位病变，伴左肺上叶阻塞性肺不张，纵膈淋巴结及左侧肺门增大，考虑转移；2.双肺肺气肿多发肺大泡。
纤支镜活检：支持非角化鳞状细胞癌。免疫组化：P40(+),P63(+),CK5/6(+),Ki67(+60),TIF-1(-),NaspsinA(-)，PD-1(-),PDL-1(15%)。
颅脑MRI、全身骨显像、腹部及浅表淋巴结彩超：未见明显异常。
肺功能：中度阻塞性通气功能受限。
肿瘤标志物：癌胚抗原4.17ug/L，鳞状细胞癌相关抗体1.3ng/ml，神经特异性烯醇酶30.2ug/L。
诊断：1.左肺非角化鳞癌伴纵膈淋巴结转移（cT2N2Mx）；2.左肺上叶肺不张；3.左侧胸腔积液；4.双侧肺大疱
图1：年4月26日，基线期胸部CT
病例一治疗经过
患者来诊后，于年5月12日起予以“白蛋白紫杉醇+洛铂”治疗，患者检测PD1（-），PD-L1（+15%），建议使用免疫制剂，但患者由于经济原因暂时拒绝。后于同年6月3日，患者同意使用免疫检查点抑制剂，予以“替雷利珠单抗mgd3+白蛋白紫杉醇mgd1+洛铂50mgd2，ivgtt”治疗，2周期后疗效评价达到PR，胸部CT提示：与前片（-04-26）相比，肺门肿块明显缩小，左肺上叶肺不张明显缓解，原左肺胸腔积液较前明显吸收。
图2：年6月25日，联合治疗2周期后胸部CT
病例一总结
本例患者为左肺非角化鳞癌伴纵膈淋巴结转移（cT2N2Mx），伴左肺上叶肺不张、左侧胸腔积液、双侧肺大疱。予以患者替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及铂类治疗，2个周期后病灶直径明显缩小，胸腔积液明显吸收，疗效评价达到PR。截至目前，患者已获得超过5个月PFS，并继续应用替雷利珠单抗联合化疗治疗且持续获益中，治疗过程中未出现严重不良反应，安全性良好。
图3：替雷利珠单抗联合治疗前后肿瘤标志物变化
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病例二：肺腺癌合并慢阻肺
陈艳
医院呼吸与危重症医学科
四川省南充市呼吸质量控制中心
副主任医师、医学博士
医院呼吸与危重症医学科肺癌亚专业组组长
四川省南充市医师协会肺癌专委会副主任委员
专业特长：呼吸系统肿瘤、感染、呼吸危重症及呼吸慢病管理
病例二基本情况
一般资料：患者男性，65岁。
主诉：咳嗽、咳痰10余年，加重1月，发现肺占位1天。
现病史：
患者10余年前开始出现受凉后咳嗽、咳白色粘液痰，冬春季明显，渐出现活动后气促、时有喘息，曾有双下肢水肿，多次于我科诊治，诊断“慢阻肺、肺心病、尘肺？”，予以抗感染、扩张气道等药物治疗好转。1月前，患者感咳嗽、咳痰伴活动后气促明显加重，无发热、脓痰、胸痛及咯血，院外予以口服止咳及输液（具体药物不详）咳嗽及呼吸困难症状无好转，1天前至我院门诊胸部CT提示“右肺占位性病变、肺气肿、尘肺？”，为进一步诊治入院。
既往史：既往体弱；有高血压病史10余年，使用“硝苯地平10mgqd”控制血压，平素血压控制在-/80-90mmHg；有慢阻塞、肺心病，尘肺病史10余年；无糖尿病、冠心病、肝炎及传染病史。
个人史/家族史：吸烟史40年，20支/日，已戒烟1年；饮酒史20年，约g/日，已戒10余年；否认遗传性疾病家族史。
查体：ECOGPS评分2-3分。神志清楚，查体合作，浅表淋巴结未扪及肿大。胸廓对称，桶状，双肺呼吸音低，右肺可闻及湿啰音及少许哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音。余查体未见明显异常。
胸部CT：（1）右肺上叶前段占位，大小约4.7×6.7cm考虑肺癌可能性大，病变与右头臂静脉分界欠清；（2）双肺多发小结节、粟粒灶，考虑尘肺；（3）慢性支气管炎、肺气肿伴双下肺肺大泡形成。
纤支镜：会厌、声带未见异常，隆突锐利。气管内吸出较多粘液痰。左右各支气管叶及亚段支气管开口无狭窄，粘膜明显充血，吸出较多粘液痰，见管腔通畅，粘膜表面未见新生物、出血及溃疡。
经皮肺穿刺：（右肺）腺癌；免疫组化染色结果：PCK(＋)、TTF-1(＋)、NapsinA(＋)、CK5/6(－)、P40(－)、Vim(＋)、CD68(－)、Ki-67(＋，60%)。
基因检测：EGFR、ALK、BRAF、ERBB2、KARS、MET、RET、ROS1未发现有临床意义、或与靶向药物敏感性明确相关的突变。
肿瘤细胞PD-L1表达评分TPS：60%。
外周淋巴结B超：右侧锁骨上窝可见大小约为9.0×7.0mm的淋巴结，皮髓质分界不清楚，内可见点状血流信号。左侧颈部未见明显异常肿大淋巴结；右侧锁骨上窝异常淋巴结。
头颅MRI、全身骨显像：未见明显转移征象。
血常规、血生化等实验室检查：未见明显异常。
诊断：1.右肺腺癌伴纵膈淋巴结转移（T4N3M0，IIIb期，驱动基因阴性，PD-L%），腔静脉/锁骨上淋巴结受侵，ECOGPS2-3分；2.慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺大疱；3.慢性肺源性心脏；4.高血压病；5.尘肺。
图4：年5月16日，基线期胸部CT
病例二治疗经过
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予以如下治疗方案：
1.抗肿瘤治疗：
（1）-05-20：予以患者支气管动脉灌注化疗（培美曲塞mg+顺铂60mg）；
（2）-06-26～09-07：替雷利珠单抗mg+培美曲塞mg+卡铂-mg，共4周期；
（3）-09-30：替雷利珠单抗mg+培美曲塞mg；
2.基础疾病治疗：
（1）氧疗；
（2）改善通气功能；
①支气管扩张剂：雾化+开放三联吸入药物；
②止咳、祛痰；
（3）抗感染：纤维支气管镜下提示气道慢性炎症，粘液痰多，考虑慢阻肺急性加重曾使用一次喹诺酮抗感染治疗；
（4）肺康复：有氧训练，呼吸训练（腹式、缩唇）。
疗效评价：PR。
图5：免疫联合治疗前后胸部CT
病例二总结
本例患者为右肺腺癌伴纵膈淋巴结转移（T4N3M0，IIIb期，驱动基因阴性，PD-L%），腔静脉/锁骨上淋巴结受侵，ECOGPS2～3分，伴慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺大疱、尘肺。在经过综合管理其肺功能等治疗基础上，应用替雷利珠单抗联合化疗至今，患者咳嗽、咳痰症状稳定，规律吸入药物无活动后呼吸困难加重，能耐受平地步行，日常生活完全自理，ECOGPS评分得到改善，靶病灶明显缩小，疗效维持PR。治疗过程中出现免疫相关肠炎，经对症治疗后缓解，未发现严重免疫相关不良反应，安全性良好，患者可以耐受。
表1：替雷利珠单抗治疗疗效评价
专家点评
病例1患者为肺鳞癌，相较于非鳞癌而言，分子特征有所不同，治疗进展较为缓慢。免疫治疗时代前，我国鳞癌治疗主要以化疗为主，低*性化疗药物培美曲塞/顺铂在非鳞癌中表现出生存获益，但在鳞癌中却没有这种获益。此后，靶向治疗在鳞癌中的探索也频频受挫，非鳞癌常见的EGFR突变、ALK重排等在肺鳞癌中发生率极低。常用的抗血管生成药物由于增加出血风险不适用于肺鳞癌，而获批者仅用于后线治疗。
免疫治疗问世后，第一个针对晚期一线肺鳞癌免疫联合治疗的索——KEYNOTE-研究获得了成功。但是，KEYNOTE-研究作为一项国际多中心研究，纳入的中国患者较少，其中帕博利珠单抗联合化疗组的中国患者仅有65例，我国肺鳞癌患者一线使用免疫联合治疗的大样本三期研究数据仍是空白。
今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE）公布了其重磅研究数据[1]。该研究在设计上专注于本土，结果显示替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究中44%的降低比例[注1]。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。
本例患者在经过患者替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及铂类治疗后，2个周期疗效评价就达到PR，胸腔积液几乎完全吸收，患者目前仍在继续应用替雷利珠单抗联合化疗治疗且持续获益中，体现出替雷利珠单抗快速、持久的抗肿瘤效应。
病例2患者为肺腺癌，但本例患者不仅伴有纵膈淋巴结转移和腔静脉/锁骨上淋巴结受侵，同时还有慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺大疱、尘肺、慢性肺源性心脏病、高血压病等多种基础疾病，ECOGPS为2～3分，患者的基线状态较差，用药选择较为困难。在进行治疗方案决策期间，予以患者支气管动脉灌注化疗（BAI），在一定程度上提高晚期NSCLC患者的近期疗效，同时尽可能规避化疗药物的全身*性风险。
依据NCCNNSCLC指南，PD-L%的NSCLC患者，免疫联合化疗（培美曲塞/紫杉醇）作为一线推荐，但本例患者仍需考虑免疫肺*性等高危因素。研究显示，肺癌免疫治疗相关的间质性肺炎发生率为3.5%，发生率较低，安全性较好。本例患者治疗前，血常规、血生化、血糖、甲状腺功能、感染筛查、皮质醇、ACTH、BNP、肌酶谱（hs-TnT、肌红蛋白、CK-MB）及血气分析均未见异常，既往无免疫相关疾病及皮肤、粘膜慢性损害表现，经充分告知患者免疫治疗可能高获益及其相关不良反应（尤其并发免疫相关性肺炎）风险，并签署知情同意书后，患者开始进行免疫联合化疗治疗。
在今年的ESMO上，一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究（RATIONALE）公布了其结果——相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗治疗可显著延长无进展生存期（PFS）（中位PFS:9.7月vs7.6;P=0.;HR=0.[95%CI:0.,0.]），并且具有更高的ORR（57%[95%CI:50.6,64.0]）和更长的DoR（8.5个月[95%CI:6.80,10.58]），且治疗过程中患者耐受性良好，大多数AEs的严重程度为轻度或中度，可以控制，同时在标准化疗中加入替雷利珠单抗没有发现新的安全性问题，结果支持替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为晚期非鳞NSCLC一线治疗的潜力。
本例患者在经过综合管理及对症治疗基础上，应用替雷利珠单抗联合化疗至今，咳嗽、咳痰等症状稳定，ECOGPS评分得到改善，疗效达到维持PR。因患者多发肺大疱因素，治疗期间未能行肺功能指标检测，但患者在规律吸入药物后，已不再出现活动后呼吸困难加重，能耐受平地步行，日常生活完全自理。治疗过程中出现免疫相关肠炎，经对症治疗后缓解，无免疫相关性皮疹、肺炎、垂体炎等表现，每周期复查血糖、甲状腺功能、肌酶谱及皮质醇等内分泌指标正常，安全性良好，患者可以耐受。
在临床工作中，我们也需要加强对于慢阻肺患者合并肺肿瘤的筛查意识，早期发现或能更好地改善患者预后。同时，肿瘤治疗过程中应强调肺部疾病的全程管理，有助于改善患者体力评分，帮助其完成抗肿瘤治疗。
本期两例NSCLC患者经替雷利珠单抗治疗后均获得了快速、良好的疗效，或与替雷利珠单抗独特的结构优势有关——其对Fc段进行了特殊基因工程改造，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，进而增强药物的抗肿瘤活性[2,3]，彰显出良好的疗效和广阔的应用前景，相信随着临床应用经验的不断丰富，替雷利珠单抗将为我国晚期肺癌患者带来更多获益！
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