免疫治疗为肺癌治疗格局带来了革命性突破，百济神州公司自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗（百泽安?）以其独特的药学优势、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）全人群获益成为肺癌免疫治疗领域中耀眼的新星，备受学术界瞩目。基于RATIONALE研究的成功，1月13日，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准替雷利珠单抗用于晚期肺鳞癌一线治疗适应证；基于RATIONALE研究数据，其非鳞状NSCLC适应证也获批在即，从而全面刷新国内晚期NSCLC治疗选择，带来新的生存获益希望。
本文分享一例初诊时已为ⅢB期的驱动基因阴性肺鳞癌病例，四线治疗采用替雷利珠单抗联合抗血管靶向药物，及时、有力地遏制了肿瘤进展，安全耐受，无进展生存期（PFS）已超过6个月且尚未达到，患者仍在持续治疗中，有望继续获得更长生存获益。
病例提供：医院胡十齐教授
胡十齐教授
主任医师，医院肿瘤二科副主任
湖南省医学会医学鉴定专家
湖南省抗癌协会消化道肿瘤学组委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
湖南省健康服务业协会血液健康分会第一届理事
湘潭市抗癌协会康复与姑息委员会副主任委员
湘潭市科技创新智库专家
基本情况
一般资料：患者男性，54岁。
主诉：因“咳嗽3个月，痰中带血1天”于年1月首次到我院就诊。
现病史：患者自年10月起出现咳嗽，入院前1天痰中带血。余无特殊伴随症状。
既往史：5年前肺结核病史，已治愈。
个人史和家族史：吸烟史30余年，2包/d。家族史无特殊。
体格检查：ECOGPS评分为1分。余无特殊。
肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）45.92ng/ml，细胞角蛋白19（CK19）21.00ng/ml，癌胚抗原（CEA）21ng/ml。
影像学检查：（年1月18日）胸腹部CT检查示：右上肺周围型肺癌（大小为11.6cm×7.8cm×7.1cm），左肺门、纵隔淋巴结转移可能；脾脏病灶（大小为1.4cm×1.0cm）性质待定。脑MRI和全身骨扫描均未见异常。
年1月18日胸腹部CT检查：
纤维支气管镜：（年1月）右主支气管、右上叶开口及右中间支气管前外侧壁广泛癌浸润增生改变。
免疫组织化学染色检测：Ki-67（40%+），CK5/6（+），高分子角蛋白（CKH，+），P40（+），P63（+）；CK7（-），甲状腺转录因子-1（TTF-1，-），天冬氨酸蛋白酶A（NapsinA，-）。
病理学检查：（右肺）高-中分化鳞癌。
基因检测：表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、ROS-1无突变，程序性死亡受体-配体1（PD-L1）未检测。
诊断：原发性支气管肺癌（右上肺中央型、高-中分化鳞癌，CT4N2M0/ⅢB期）；脾脏病变性质待查。
一线治疗（化疗和同步放化疗）
第一阶段：（DP方案化疗）
治疗方案：
年1月29日起予多西他赛（mg、d1）+顺铂（mg、d1）方案（q3w）化疗2个周期。
疗效评价：疾病稳定（SD）。
年2月25日复查胸部CT：
第二阶段：（同步放化疗）
治疗方案：
年3月7日起予放疗（右肺病灶及引流淋巴结），PTVDT60Gy/30次，同步予依托泊苷（mg、d1~3）+顺铂（mg、d1）方案（q3w）化疗2个周期。
疗效评价：部分缓解（PR）。
年4月8日复查胸部CT：
一线维持治疗：（白蛋白紫杉醇+顺铂）
治疗方案：
年4月28日起予白蛋白紫杉醇（mg、d1）+顺铂（mg、d1）方案（q3w）维持治疗4个周期。
疗效评价：
2个周期后疗效评价为PR。4个周期后发生疾病进展（PD），右上肺病灶较前增大，出现胸腔积液。
维持治疗2个周期后（年6月10日）和4个周期后（8月2日）胸部CT对比：
一线治疗PFS为6个月。
二线治疗（化疗+免疫治疗）
治疗方案：
年8月8日起予长春瑞滨（45mg、d1和d8）+卡铂（mg、d1）+帕博利珠单抗（mg、d1）方案（q3w）治疗4个周期。
疗效评价：
2个周期后疗效评价为SD。4个周期后发生PD：左下肺小结节（新发）；右肺门、纵隔及双腋窝转移淋巴结（较前进展）；左侧头臂静脉癌栓形成，上腔静脉受侵；右侧胸腔积液（较前增多）并右肺不张；心包少量积液（较前稍增多）。
二线治疗2个周期后（年9月5日）和4个周期后（年1月7日）胸部CT对比：
二线治疗PFS为5个月。
三线治疗（化疗+免疫治疗及局部治疗）
治疗方案：
年1月起予吉西他滨（0mg、d1和d8）+帕博利珠单抗（mg、d1）方案（q3w）治疗5个周期，同时予卡铂（mg、d1和d8）胸腔灌注化疗。
疗效评价：
2个周期后疗效评价为PR。5个周期后发生PD：左下肺结节较前增大，其余大致同前。
三线治疗2个周期后（年3月27日）和5个周期后（6月15日）胸部CT对比：
三线治疗PFS为5个月。
四线治疗（化疗+免疫治疗）
治疗方案：
年7月25日起予替雷利珠单抗（mg、d1）+安罗替尼（12mg、d1~14）方案（q3w）治疗，至今仍在持续治疗中。
疗效评价：
持续SD，病情大致同前：右上肺癌并右上肺不张；右肺门、纵隔及右腋窝淋巴结转移，肺内转移；上腔静脉受压或受侵；右侧胸腔积液，心包少量积液。
四线治疗2个周期后（年9月5日）和5个周期后（11月9日）胸部CT复查：
安全性评价：
患者目前生活状态良好，ECOGPS评分为0~1分；无明显免疫相关不良反应；抗血管靶向治疗相关高血压可有效控制，不影响正常抗肿瘤治疗。
四线治疗PFS已超过6个月且尚未达到，患者仍在持续治疗和随访中。
病例总结
这是一例初诊时即为CT4N2M0/ⅢB期的右肺鳞癌中年患者，无手术机会，驱动基因阴性，肿瘤负荷大。一至三线治疗中，我们充分整合利用了可行的系统和局部治疗手段：一线化疗+同步放化疗+维持化疗，二线化疗+免疫治疗，三线化疗+免疫治疗+胸腔灌注化疗，但患者肿瘤进展快，每一线PFS均不超过6个月。四线治疗中，患者已无法承担进口PD-1单抗费用，加之恰逢替雷利珠单抗RATIONALE研究结果惊喜面世，民族品牌药物的出色疗效、可靠安全性和良好可及性及时为该例患者带来了切实的生存获益希望，因此医患共同选择了替雷利珠单抗联合国产小分子抗血管靶向药物方案。尽管已为四线治疗，仍及时、有力地遏制了肿瘤进展，体现出强大的协同增效作用，且总体安全性良好，确保了患者能够持续依从和耐受用药。四线治疗PFS已超过6个月且尚未达到，患者仍在持续治疗中，有望继续获得更长生存获益。
全程布局，联合制胜：充分整合各类治疗手段
晚期肺鳞癌系统治疗药物和方案选择既往十分匮乏，以含铂化疗为主的方案疗效有限；且不同于非鳞癌，鳞癌驱动基因突变发生率极低，绝大部分肺鳞癌患者没有机会受益于靶向治疗。免疫治疗在肺鳞癌的成功探索，及时丰富了治疗选择、增加了获益希望。
从肿瘤全程管理的角度而言，充分整合各类可用的治疗手段、使患者有机会暴露于更多的治疗线数和药物，对延长总生存期（OS）是尤为重要的。因此，前提是“让患者先活下来”，才有更多接受新药物治疗、从中获益的机会，尤其是对于肿瘤负荷大、进展快的患者。
纵观本病例治疗全程，初始已无手术机会且驱动基因阴性、肿瘤负荷大，我们在各线治疗中充分使用到了铂类、紫杉类、吉西他滨等多种化疗药物，并从二线治疗开始加入了PD-1单抗免疫治疗，四线治疗中联合了小分子抗血管靶向药物；同时，期间针对病灶还采用了放疗、胸腔灌注化疗等局部治疗手段，可谓“十八般武艺”并驾齐驱。且可以看到，此例患者一至三线治疗中，每一线的PFS均不超过半年，进展速度是较快的。由此，及时更换并尝试新的药物和组合方案、及时遏制肿瘤进展是关键，这也是此例晚期患者能获得较长OS的重要因素。
“免疫＋”后线治疗力挽狂澜，民族好药让获益可望可及
尽管免疫治疗为肺鳞癌疗效提升带来了希望，但此前国内临床仍只能主要依赖于进口药物。药物可及性是中国肿瘤患者治疗选择的重要限制性因素，尤其在经济欠发达地区和普通家庭，沉重的经济负担往往使一些好药可望而不可及，患者望而却步。此例患者也不例外，完成同步放化疗后，我们曾建议其使用进口PD-L1单抗进行维持治疗，但由于经济原因，患者未接受。三线治疗后患者放弃使用进口PD-1单抗，经济因素也是主要原因。可见，价格和费用问题仍是掣肘国内绝大多数患者治疗的根本现实困难。
可喜的是，年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的RATIONALE研究数据首次公布，优异的疗效和安全性数据让我们看到了更大生存获益的可能，其作为民族品牌优秀药物的良好可及性也为中国百姓带来了真正用得起、用得上的选择。
RATIONALE研究样本量多达例，且均为中国人群，对于ⅢB~Ⅳ期初治肺鳞癌，替雷利珠单抗无论联合白蛋白紫杉醇+卡铂还是联合紫杉醇+卡铂，相较于紫杉醇+卡铂单纯化疗，均显著延长了主要终点中位PFS[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.48，P0.；7.6个月对5.5个月，HR=0.52，P=0.]，显著降低疾病进展风险52%和48%。次要终点客观缓解率（ORR）上，替雷利珠单抗两个联合组更是分别高达74.8%和72.5%，较单纯化疗组（49.6%）提高了22%以上，在数量级上堪称跨越式的突破；且疗效稳健、持久，中位缓解持续时间（DoR）分别长达8.6个月和8.2个月，相较于单纯化疗组（4.2个月）延长了一倍左右，总体安全性和耐受性也均良好。获益的普适性方面，亚组分析显示，无论患者年龄、性别、ECOGPS评分、吸烟状态、肿瘤分期、是否伴肝转移及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗均能显著延长患者PFS，大大拓宽了受益人群范围。
由此，我们在此例患者四线治疗中及时使用了替雷利珠单抗，同时联合国产的小分子抗血管靶向药物，期望基于免疫联合靶向治疗的协同增效机制收获更好的疗效。该方案也不负所望，很快有效遏制了肿瘤进展，患者病情持续稳定，PFS已超过6个月且尚未达到，目前仍在继续治疗中，后线治疗达到这样的效果是非常不易、难能可贵的；患者胸腔积液也有所减少，临床症状得以减轻，生活质量得以改善，且安全性和耐受性良好，未出现明显的免疫相关不良反应。
更为可喜的是，基于RATIONALE研究数据，替雷利珠单抗已于前期成功获批肺鳞癌一线治疗相应适应证，可及性进一步提高，在新年之初为国内患者迎来了实实在在的福音。替雷利珠单抗出色的疗效和安全性表现并非偶然，而是具有确切的结构优化和作用机制优势根基，其是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗。通过Fc段的改构，与巨噬细胞FcγR的结合极大减少，从而有效避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），减少了活化T细胞消耗、增强了抗肿瘤活性，可潜在减少耐药发生[1-2]。基于Fab段独特的PD-1结合表位，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力相较于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗更高，解离速率也更慢，意味着能够更彻底、更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合[1,3]。这些都是其在真实世界临床实践应用的成功基础和保障。
总结与展望
此例ⅢB期驱动基因阴性肺鳞癌患者治疗过程充分提示我们：其一，肿瘤全程管理中充分整合利用各种系统和局部治疗手段的重要性；其二，与药物疗效同样重要的是可及性，患者用得起才有机会从中获益，替雷利珠单抗RATIONALE研究的出色数据出炉恰逢其时；其三，替雷利珠单抗联合抗血管靶向四线治疗PFS超过6个月且尚未达到，安全耐受，提示免疫治疗与抗血管靶向治疗的协同作用值得深挖。
殷切期望替雷利珠单抗肺鳞癌适应证能够早日进入国家医保目录、一线治疗非鳞癌NSCLC的适应证尽快获批，使国内更多肺癌病患都能享受到并获益于免疫治疗这一最前沿的、高质量的治疗，让免疫治疗更加“接地气”和普及。同时，替雷利珠单抗在晚期NSCLC二/三线治疗（RATIONALE研究）、可切除NSCLC新辅助和辅助治疗（RATIONALE研究）、广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗（RATIONALE研究）探索的最终结果和落地应用也令人期待！
参考文献
[1]ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother，，67(7):-.
[2]DahanR,etal.CancerCell，，28:.
[3]FengY,etal.AmericanAssociationofCancerResearchAnnualMeeting，，Abstract.
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